Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов

Прямые ингибиторы тромбина

18 февраля 2002 00:00   |   О.Ю. Кудряшова

Центральную роль в патогенезе острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и реокклюзии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) играет коронарный тромбоз.

Прямые антикоагулянты (гепарины и гепариноиды), применяемые в настоящее время в терапии острых коронарных синдромов, имеют ряд существенных ограничений.

Во-первых, гепарин, его производные и аналоги нейтрализуют тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии кофактора — антитромбина III, уровень которого снижен у больных с наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина).

Во-вторых, гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов, гепариназой, фибрин-мономерами, витронектином, вибронектином и другими плазменными протеинами. В-третьих, гепарин представляет собой гетерогенную смесь из молекул с различными биологическими эффектами, что приводит к вариабельности его антикоагулянтных параметров и снижению эффективности.

В-четвертых, гепарин не обладает способностью инактивировать тромбин, связанный с фибриновым сгустком, что, по-видимому, обусловлено конформационными изменениями, возникающими в молекуле тромбина в процессе её связывания с фибрином, при этом центр связывания тромбина с комплексом гепарин-антитромбин III становится недоступным для контакта.

В процессе тромболитической терапии высвобождается тромбин, связанный с фибриновым сгустком, увеличивается образование тромбина, что является одной из причин ретромбоза. Терапия высокими дозами гепарина сопряжена с повышенным риском кровотечений, причинами которых являются негативное влияние гепарина на функцию тромбоцитов и повышение сосудистой проницаемости в результате гепаринотерапии.

В последние годы был создан новый класс прямых антикоагулянтов, класс прямых (независимых от антитромбина III, селективных, специфических) ингибиторов тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые было описано J.Haycraft в 1884 году.

В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80−е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом.

Рекомбинантный десульфатогирудин (r-гирудин CGP 39 393) идентичен нативному и отличается только отсутствием сульфогруппы у тирозина в положении 63.

Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан, D-фенилаланин-L-пролин-L-аргинин хлорметилкетон (PPACK) и производные бороаргинина.

В противоположность гепарину антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они не связываются с протеинами плазмы, предотвращают индуцированную тромбином активацию тромбоцитов, эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.

Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов (3−х дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 1000 $ США) при лечении заболеваний или состояний, при которых гепаринотерапия оказывается недостаточно эффективной, например в остром периоде инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или после ЧТКА.

Класс прямых ингибиторов тромбина представлен следующими препаратами: гирудин, гирулог, олигопептиды (PPACK, аргатробан, тромбостоп, иногатран, эфегатран) , гируген.

Целью настоящего обзора является представление данных о целесообразности использовании этих препаратов при лечении острых коронарных синдромов.

Гирудин

Гирудин — полипептид, содержащий 65 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 d.

Он быстро соединяется с тромбином в соотношении 1:1 в 2−х центрах: карбоксильный (COOH-) конец гирудина блокирует субстратный центр молекулы тромбина (центр связывания фибриногена и тромбоцитов с тромбином), а NH2−домен связывается с активным каталитическим центром.

Кроме того, между молекулами комплекса гирудин-тромбин устанавливается множество дополнительных контактов, в результате образуется плотный стехиометрический комплекс. Связь гирудина с тромбином нековалентна, но константа диссоциации этого комплекса чрезвычайно мала.

Комплекс циркулирует в кровотоке в течение 4−6 часов и утилизируется ретикулоэндотелиальной системой. Гирудин является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, он не подавляет активности других сериновых протеаз свертывающей и фибринолитической систем крови (факторов Xa, IX, калликреина, активированного протеина С, плазмина, тканевого активатора плазминогена).

Оптимальные пути введения гирудина — внутривенный, внутримышечный и подкожный; абсорбция препарата при пероральном приёме мала. Период полувыведения (T1/2) гирудина, составляет после однократного болюсного внутривенного введения от 40 минут до 3 часов, а после подкожного введения — 2 часа, 95% вводимого препарата экскретируется с мочой в активной форме.

Для контроля за гирудинотерапией используется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): при введении r-гирудина подкожно в дозе от 0.1 до 0.75 мг/кг удлинение АЧТВ в 1.

5−2 раза отмечено уже через 30 минут, степень удлинения зависит от дозы препарата, максимум отмечен между 4−м и 6−м часом, а к 24−му часу — АЧТВ возвращается к исходному уровню, внутривенная инфузия гирудина сопровождается дозозависимым удлинением АЧТВ с достижением плато-уровня через 30 минут от начала терапии.

Наличие плато-уровня АЧТВ (отсутствие дальнейшего увеличения АЧТВ в ответ на увеличение дозы гирудина) при инфузии больших доз, по-видимому, обусловлено торможением взаимодействия тромбина с тромбомодулином, что приводит к снижению активации протеина С.

Тромбиновое и протромбиновое время также коррелируют с уровнем гирудина в плазме, но чувствительность этих параметров и диапазон изменения меньший, чем у АЧТВ, что исключает их применение для мониторинга. Параметры коагуляции возвращались к исходному уровню через 8 — 18 часов после прекращения инфузии. Замедление выведения препарата наблюдалось у больных с почечной недостаточностью, в связи с чем рекомендуется снижать дозы при наличии дисфункции почек.

В пилотном исследовании TIMI 5, у 246 пациентов с острым инфарктом миокарда, леченных тканевым активатором плазминонгена сравнивалась эффективность внутривенного гирудина и гепарина . У 61,8% пациентов, получавших гирудин, в сравнении с 49,4% (p=0,07) на гепарине, при коронарной ангиографии (КАГ), проведённой через 90 минут и в интервале между 18−м и 36 часами был выявлен 3 уровень перфузии по TIMI в связанной с инфарктом коронарной артерии (адекватный антеградный кровоток). При КАГ, проведённой в интервале между 18−м и 36−м часами, 97,8% пациентов, получавших гирудин, и 89,2%, получавших гепарин имели проходимую связанную с инфарктом коронарную артерию (2 и 3 уровни перфузии по TIMI), p=0,01. Реокклюзия при повторной КАГ отмечена у 6.7 % пациентов в группе гепарина, и у 1,6 % пациентов в группе гирудина (p=0,07). Среди больных, у которых через 90 минут после проведения тромболизиса связанная с инфарктом коронарная артерия оставалась закрытой, поздняя реперфузия (между 18−м и 36−м часами от начала терапии) наблюдалась у 89% больных, получавших гирудин, и у 40% больных, получавших гепарин (p=0,05). Смерть и реинфаркт на госпитальном этапе развивались чаще в группе гепарина, по сравнению с больными, получавшими гирудин (16,7% и 6,8%, p=0,02). Кровотечения (спонтанные и в зоне инструментального вмешательства) наблюдались недостоверно чаще в группе гепарина (23,3%, в сравнении с гирудином – 17,5%). Анализ результатов выявил прямую связь между АЧТВ и частотой развития геморрагических осложнений, что позволило определить допустимое АЧТВ для мониторного контроля гирудинотерапии не более 100 секунд, оптимально — 60−85 секунд.

В исследовании TIMI 6, сравнение эффективности внутривенного гирудина и гепарина проводили у 193 больных с инфарктом миокарда, у которых в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа. Гирудин вводился в дозах 0,05, 0,1 и 0,2 мг/кг/час.

На госпитальном этапе смерть, нефатальный реинфаркт, тяжёлая сердечная недостаточность и кардиогенный шок чаще развивались у пациентов, получавших гирудин в минимальной дозе — у 21,6% больных, реже всего (в 9,7%) у получавших гирудин в дозе 0,1 мг/кг/час; в группе гепарина — в 17,6 % случаев.

В многоцентровом ангиографическом рандомизированном исследовании, (Topol E. и колл.

) на 166 пациентах с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без Q (ангинозная боль, наличие характерных изменений ЭКГ в покое, обнаружение тромба при КАГ), рекомбинантный гирудин достоверно более эффективно, чем гепарин способствует растворению тромба и предотвращает тромбообразование в коронарных артериях (КАГ проводилась при включении пациентов в исследование, через 72 и через 120 часов от начала инфузии антикоагулянта; анализировались такие параметры зоны стеноза, как площадь поперечного сечения сосуда, минимальная площадь поперечного сечения, минимальный диаметр просвета и площадь стеноза). Увеличение уровня перфузии по TIMI на 5−е сутки терапии отмечалось у 25 % пациентов в группе гирудина и у 19 % пациентов в группе гепарина. В группе пациентов, получавших гирудин, не было зарегистрировано ни одного случая «реактивации» нестабильной стенокардии в течение 12−24 часов после прекращения инфузии препарита. Инфаркт миокарда и дестабилизация стенокардии наблюдались недостоверно чаще у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия. 70 % пациентов в группе гирудина имели стабильные показатели АЧТВ (колебания в пределах 40 секунд) в течение всего периода инфузии, в то время, как в группе гепарина такие показатели наблюдались только у 16 % пациентов (p 0.2 нг/л

5 (25%)

4 (22%)

11 (58%)

0,01

Инфаркт миокарда, окклюзия коронарной артерии, смерть1 (4,8%)1 (5,3%)3 (14,3%)

Источник: http://www.medicus.ru/cardiology/specialist/pryamye-ingibitory-trombina-v-terapii-ostryh-koronarnyh-sindromov-21207.phtml

АНТИКОАГУЛЯНТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

Прямые ингибиторы тромбина

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса), зарегистрированный в России в 2010 г., является пролекарством, не обладающим фармакологической активностью, относится к низкомолекулярным антикоагулянтам.

После приема внутрь Дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в активную форму дабигатран. Прадакса является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина.

Тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, поэтому угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Препарат оказывает ингибирующее воздействие не только на свободный тромбин, но и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком.

В результате активное состояние тромбина подавляется, возникает предотвращение появления тромбов и снижается активированным тромбином агрегация тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта — удлиняет показатели свертывания: тромбопластиновое время и тромбиновое время.

Прадакса чаще всего применяется в общей хирургии для лечения тромбозных состояний различного генеза, а также в целях профилактики тромбозных и тромбоэмболических патологий и прединсультных состояний.

Прадакса (капсулы 75, 110 и 150 мг) применяют внутрь по 2 капсулы 1–2 раза в сутки, запивают небольшим количеством воды. Терапия длится в зависимости от состояния больного, в некоторых случаях пожизненно. Применение дабигатрана облегчает течение острых форм патологий, снижает воспаление и боли.

Безопасность применения антикоагулянтной терапии определяется наличием антидотов, быстро и эффективно устраняющих геморрагические осложнения. В 2015 г.

на фармацевтическом рынке появился специфический антидот Идаруцизумаб (Праксбайнд/Praxbind), который значительно увеличивает безопасность применения прямого антикоагулянта Дабигатрана.

Это первый специфический нейтрализующий агент для пероральных антикоагулянтов, не антагонистов витамина К, каким является варфарин. При введении препарата немедленно прекращается антикоагулянтное действие Дабигатрана.

Прямой антидот Дабигатрана этексилат приводит к быстрой и полной нейтрализации эффекта последнего (у 89% пациентов) и сохраняет свой эффект от 12 до 24 час. после применения.

Идаруцизумаб разработан для купирования эффектов Дабигатрана, представляет собой гуманизированный фрагмент антител, который специфично связывается с его молекулами и нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не оказывает влияния на каскад коагуляции и в течение 4 час. полностью устраняет антикоагулянтный эффект Дабигатрана у 89% пациентов. Препарат зарегистрирован в Европейском союзе, в США препарат возведен в статус орфанного препарата. Основными зарегистрированными побочными эффектами при введении этого антидота были головная боль, запор, лихорадка и пневмония.

Бивалирудин (Ангиокс) содержит избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином.

Действует только на тромбин. Связывание Бивалирудина с тромбином подавляет активность последнего и устраняет его действие. Тромбин медленно расщепляет Бивалирудин, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина, поэтому этот процесс является обратимым.

При применении препарат оказывает дозозависимый антикоагуляционный эффект и в зависимости от его концентрации увеличивается активированное частичное протромбиновое время и протромбиновое время. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и межклеточной жидкостью.

Антикоагуляционный эффект при в/в введении проявляется уже через несколько минут.

Выпускается Бивалирудин трифторацетат в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/в по 250 мг во флаконах. Разводят перед употреблением 5 мл стерильной очищенной воды, раствор вводят в/в струйно или капельно.

Важно! При применении препарата могут возникать незначительные и значительные кровотечения, аллергические реакции, нечасто тошнота, одышка, гематурия, головная боль, боль в груди.

Противопоказанием служит детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период лактации (грудного вскармливания). Антидота в отношении Бивалирудина не существует, эффект быстро исчезает, т.к.

период полувыведения составляет T½ = 35–40 мин.

ГЕПАРИНОИДЫ

Сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам гепариноиды отличаются от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу.

Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф) — препарат полностью натуральный, получается по оригинальной технологии из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней путем экстракции. Активное вещество сулодексид состоит из смеси гепариноида — гепаран сульфата (80%) и дерматан сульфата (20%).

Это естественная смесь гликозаминогликанов, низкомолекулярная гепариноподобная фракция, молекулярная масса препарата составляет 8000 Дальтон. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина, повышает фибринолитическую активность, обладает гиполипидемическими свойствами.

Препарат обладает высочайшей степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% его абсорбируется именно там, оказывая ангиопротективное действие и защищая эндотелий сосудов от повреждения. Сулодексид оказывает антитромбический, антиадгезивный и антикоагулянтный эффект.

Комплексное воздействие на организм позволяет быстро устранить острую симптоматику заболевания, подавляет активированный процесс фактора Х, снижает уровень фибриногена в плазме и усиливает процесс синтеза простациклина, оказывая антиагрегантный эффект.

Существуют лекарственные формы препарата как для парентерального (в/в и в/м) введения, так и для приема внутрь. Сулодексид выпускается в капсулах (№50), содержащих 250 LRU (липопротеинлипазных единиц) и в виде растворе для инъекций (ампулы 2 мл раствора д/инъекций 600 LRU).

ГЕПАРИНОИДЫ МУКОПОЛИСАХАРИДЫ

К ним относятся препараты в виде эмульсионной мази для наружного применения — Гепариноид Зентива (200 МЕ/г, туба 30 г) и Гепариноид Лечива (100 МЕ/г, туба 30 г), применяемые наружно, обладают противоэкссудативным действием, а также противовоспалительным, антитромботическим и противосвертывающей активностью, т.к.

снижают свертываемость крови непосредственно на участке воспаления. Назначают мазь при тромбофлебитах и флебитах поверхностных вен различного происхождения, в т.ч. при венозной недостаточности, а также при варикозном расширении, осложненном трофическими нарушениями. Препараты эффективны при геморрое, кроме острой стадии, когда имеется кровотечение.

Препарат эффективен для терапии осложнений местного характера после проведения так называемого флебосклерозирующего лечения, а также назначают как средство для смягчения участка кожных покровов, на котором расположен гипертрофический рубец.

Мазь назначают при гематомах, при ушибах мягких тканей, при тендовагинитах, при посттравматическом отеке, кроме того, при растяжении сухожилий.

Антитромбин III, основной плазменный белковый фактор, синтезируется в основном в сосудистом эндотелии и клетках печени. При длительном применении прямых антикоагулянтов увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой фармакотерапии.

В таких случаях вводят препарат Антитромбина III человеческого, который оказывает основное антикоагуляционное действие на процессы свертывания крови. Препарат необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, а также гепариноидов.

Выраженный дефицит антитромбина III значительно снижает эффективность действия антикоагулянтов. При наследственной недостаточности антитромбина III также применяют его в качестве заместительной терапии.

Выпускается вирусинактивированный концентрат Антитромбина III человеческого, изготовленного только из крови здоровых доноров, в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 500 МЕ и 1000 МЕ во флаконах с растворителем (10 и 20 мл стерильная вода для инъекций) и с набором вливаний.

1 ME антитромбина III соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека. Готовят раствор ex tempore и незамедлительно вводят внутривенно, При совместном применении прямых антикоагулянтов с антитромбином III возникает синергизм, и это действие усиливается.

ГИРУДОТЕРАПИЯ И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Гирудотерапия одно из древнейших направлений в медицине, о ней было известно еще в древние века расцвета Египта, Греции и Индии. Упоминания о лечении пиявками встречаются в трактатах Гиппократа, Авиценны.

Секрет пиявки заключается в свойствах биологически активных веществ, входящих в секрет слюны, которые обладают антикоагулянтным, тромболитическим, гипотензивным действием, проявляют репаративное, иммуностимулирующее и антигипоксическое воздействие, снижают уровень холестерина и триглицеридов в крови, обеспечивая регресс атероматозных бляшек, и др.

Гирудин, обнаруженный в слюнных железах медицинской пиявки (Hirudo medicinalis), представляет собой полипептид с молекулярной массой 7 кД, состоит из 65 аминокислотных остатков. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от него является высокоспецифичным прямым ингибитором тромбина.

Гирудин селективно связывается с тромбином, образуя неактивный прочный нековалентный стехиометрический комплекс, который вызывает необратимое ингибирование гемокоагуляции без участия антитромбина III. В отличие от гепарина, рекомбинантный гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба.

Гирудин повышает антикоагуляционный потенциал крови, препятствует реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов, ингибирует связывание тромбина кровяными пластинками. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Гирудин блокирует тромбообразования как в крупных, так и в мелких сосудах, удлиняет время свертывания крови, протромбиновое время.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — Лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать в/в для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином.

Представляет собой полипептид, прочно связывается с активным центром тромбина и с ферментом, связанным с фибриновым сгустком. Вводят в/в струйно под контролем активированного частичного протромбинового времени, которое должно быть в 1,5–2,5 раза выше контрольного. Т½ составляет примерно 1–2 часа.

Применяют с осторожностью, поскольку он может накапливаться, приводить к кровотечениям.

Медицинская пиявка — паразит, разновидность кольчатых червей, питается кровью. Для медицинских целей хранятся в свежей воде в глубоком сосуде, закрытом мешковиной. Пиявки плохо переносят холод, поэтому в холодную погоду их держат в теплом месте.

Перед употреблением пиявок не кормят, тщательно прочищают им хоботки, во избежание заноса инфекции. Пиявки ставятся на специальные биологически активные (акупунктурные) точки, благодаря чему рефлекторно улучшается кровоток, возникают тромболитический и бактерицидный эффекты. Пиявка выделяет в ранку вещества, которые уничтожают болезнетворные микроорганизмы.

Гирудотерапию применяют при тромбофлебите, варикозном расширении вен. Количество пиявок подбирают индивидуально, их устанавливают не на саму вену, а на расстоянии 1–1,5 см от нее. Присосавшись к жертве, голодная пиявка может за один раз выпивать до 15 мл крови, при этом она увеличивается в массе в 7–9 раз. Одновременно ставят несколько пиявок.

Для снятия пиявки посыпают натрия хлоридом. Для прекращения последующего кровотечения накладывают давящую повязку.

Натрия цитрат используется только для консервации, стабилизации крови. Цитратный анион связывает ионы кальция (IV плазменный фактор свертывания крови) и делает невозможной гемокоагуляцию (in vitro), нарушается свертываемость крови. Раствор цитрата натрия предварительно добавляют в емкости для забора крови, для ее стабилизации.

При этом образуется труднодиссоциирующая соль и, таким образом, ионы кальция выводятся из каскада гемокоагуляции. При введении такой крови больному нарушается не только свертываемость крови, но и другие кальций-зависимые процессы (снижается сосудистый тонус, сократимость миокарда).

Для предупреждения осложнений гемотрансфузии таким пациентам вводят небольшое количество раствора кальция хлорида.

Целесообразность применения антикоагулянтной терапии тем или иным препаратом определяется конкретной клинической ситуацией.

Все используемые на сегодняшний день лекарственные средства демонстрируют высокую эффективность, но если говорить об удобстве применения, то преимущество остается за новыми оральными антикоагулянтами.

Применение антикоагулянтов должно осуществляться только под строгим присмотром медицинского персонала. Назначение этих препаратов оправдано в значительной части наблюдений при низком риске тромбоэмболии и геморрагических осложнений.

Преферанская Н.Г.

03.05.2017

Источник: http://mosapteki.ru/material/antikoagulyanty-deyostvuyushhie-na-process-tromboobrazovaniya-8527

Ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина
Ингибиторы тромбина используются в современной медицине при восстановлении после сердечно-сосудистых операций, в основном после коронарного шунтирования.

В период регенерации после оперативного вмешательства резко возрастает риск тромбоза – синдрома, который может привести к летальному исходу из-за закупорки крупных и важных кровеносных путей.

Чтобы предотвратить осложнения или смерть, связанные с тромбозом, специалисты используют различные непрямые ингибиторы тромбина. Они препятствуют выработке этого вещества, не позволяя ему закупорить сосуды и привести к ограничению питания сердца или легких.

Однако класс непрямых антикоагулянтов устарел. В данной статье речь пойдет о современном поколении средств для лечения тромбоза, которые обладают большей избирательностью.

Недостатки традиционных антикоагулянтов

Еще с момента изобретения коронарного шунтирования, и, следовательно, распространения тромбоза, используются непрямые антикоагулянты. Они основаны на действии гепарина и гепариноидов.

Данный класс препаратов, хотя и помогает бороться с выработкой тромбоцитов, предотвращая образование тромбов, при этом обладает большим количеством недостатков.

Выделяются следующие минусы гепаринового класса:

  1. Препараты, которые являются прямыми ингибиторами тромбина,  не способны воздействовать на тромбоциты, связанные с фибриновым сгустком. Они приводят к уничтожению сгустка, но при этом не успевают устранить сами опасные клетки. В результаты указанные тромбоциты высвобождаются и могут привести к повторной закупорке сосудов. Чтобы предотвратить осложнения, после применения гепарина за пациентом нужно некоторое время тщательно наблюдать.
  2. Гепарин плохо действует, если пациент нарушена функция выработки организмом антитромбина III. Такое отклонение может встречаться в качестве наследственного, а у многих пациентов в сердечно-сосудистыми заболеваниями является временным, вызванным длительной терапией гепариновыми медикаментами. В связи с данной особенностью гепарин может вообще не устранить существующие тромбы.
  3. Некоторые плазменные протеины, содержащиеся в организме человека, значительно уменьшают эффект от применения устаревшего класса коагулянтов.

Все перечисленные недостатки приводят к тому, что, несмотря на современные методики антитромбозной терапии, вероятность летального исхода после серьезных хирургических вмешательств в области сердца сохраняется на уровне 25-50%.

Чтобы уменьшить этот показатель, специалисты в области медицины и фармацевтики длительное время разрабатывали более совершенные аналоги.

Создать прямые антикоагулянты, лишенные указанных недостатков, удалось в 1955 году, однако их полноценное использование началось только на рубеже 2000-ых годов.

Ингибиторы тромбина

Современное поколение ингибиторов тромбина: особенности состава и применения

Новый прямой ингибитор тромбина основан на действии нативного (то есть природного) гирудина. Это вещество, которое содержится в слюне некоторых видов пиявок.

Еще в 20-ом веке при помощи методики ДНК удалось создать модифицированным искусственный гирудин, который ничем не отличается от естественного. После этого вещество стали испытывать в лабораторных условиях.

Гирудин показал следующие положительные свойства при использовании в качестве препаратов прямых ингибиторов тромбина:

  1. Возможность воздействия на тромбин, связанный с фибрином. Теперь даже тромбоциты, расположенные в фибриновых сгустках, прекращают свое отрицательное воздействие на сосуды, не высвобождаются и не приводят к повторному тромбозу.
  2. Действие препаратов не зависит от состояния организма пациента. Даже если он плохо вырабатывает антитромбин третьего типа в связи с наследственной предрасположенностью или последствиями терапии, гирудин способствует ингибированию тромбина в прежней степени.
  3. Даже при наличии плазменных протеинов гирудин продолжает свое действие, так как не имеет склонность к связыванию с ними, как гепарин.

Таким образом, новое поколение медикаментов обладает прямым действием и может избирательно действовать на все источники тромбина, в том числе скрытые, связанные со сгустками фибрина. При использовании данного типа веществ риск летального исхода в связи с повторным тромбозом стремится к нулю.

Недостатки современных средств

Препараты нового поколения, которые называют прямыми ингибиторами тромбина, обладают одним существенным недостатком – высокой стоимостью. Курс терапии из 3 дней (средний период восстановления при тромбозе) обойдется медицинскому учреждению в 1000 долларов.

Хотя стоимость курса является высокой, на самом деле затраты медклиники при использовании гирудина и его аналогов может оказаться ниже, чем в случае применения гепарина.

Это связано с тем, что после введения препаратов гирудина реже возникают осложнения, почти никогда не появляется потребность в повторном лечении.

Гепарин же не снижает риск ретромбоза, и после его применения пациент может вновь пострадать от закупорки сосудов. Справляться со связанными с этим осложнениями иногда оказывается дороже, чем изначально использовать гирудин.

Особенности гирудина и его аналогов

Существует несколько основных препаратов нового поколения, являющимися прямыми ингибиторами тромбина. Это не только искусственный гепарин, но и его производные, а также синтетические аналоги.

Все соединения отличаются по степени действия, выраженности побочных эффектов, риску повторного тромбоза. Ниже приведено четыре основных вещества, некоторые из которых активно применяются в качестве основной или вспомогательной терапии тромбоза.

Гирудин

Гирудин считается лучшим веществом ингибитором тромбина. Он обладает специфическим воздействием на это вещество: препятствуя выработке тромбина и разрушая уже существующие тромбы, гирудин при этом не затрагивает сходные по составы молекулы.

Благодаря этому не снижается способность крови к свертыванию, и пациент не страдает от усиления внутренних или наружных кровотечений.

Препарат можно применять и перорально, однако в таком случае эффект будет практически незаметен. Оптимальным будет введение внутрь вены, в мышцы или под кожу.

Благодаря наличию нескольких вариантов применения средство подходит многим типам пациентов, в том числе тем, у кого наблюдается кожная аллергия или проблемы мышечного характера.

Препарат остается в крови до 6 часов, хотя в среднем его эффект держится 4 часа. Действие становится заметно уже через полчаса после введения. Спустя 8-18 часов показатели тромбина возвращаются в норму, при этом риск ретромбоза стремится к нулю.

Пациентам с дисфункциями почек необходимо снижать дозу препарата, так как в связи с почечной недостаточностью гирудин медленнее выводится из организма.

Гируген

Гируген является синтетическим аналогом гирудина. Хотя он отличается способностью предотвращать закупоривание сосудов тромбином и при этом не ухудшает свертываемость крови, вещество обладает низкой эффективностью.

Степень борьбы с тромбином низкая и, по мнению специалистов, может оказаться недостаточной для спасения жизни пациента. По это причине гируген не используется в медицинской практике. Вещество даже не прошло клинические испытания.

Гирулог

Гирулог является протеином искусственного происхождения. Эффективность вещества сильно зависит от дозы, что позволяет регулировать воздействие соединения на характеристики крови.

Рассматриваемое вещество в целом на 30% эффективнее гепарина. В ходе клинических испытаний было выявлено, что соединение в 77% случаев вызывает улучшение состояния пациента с инфарктом миокарда спустя 90 минут после введение. При аналогичном использовании гепарин помогает лишь в 47% всех случаев.

Гирулог способен вызывать усиленные кровотечения, однако они встречаются в два раза реже, чем при использовании традиционного гепарина.

Осложнения после введения синтетического аналога гирудина возникают только в 3% случаев, в то время как гепарин дает показатель в 11% при болюсном введении. Речь идет об осложнениях геморрагического типа.

К сожалению, помимо них гирулог может вызвать также гематурию и сильные кровотечения, в результате которых требуется переливание крови. Хотя частота возникновения последнего побочного эффекта составляет всего 3,7 процентов.

Аргатробан

Аргатробан – это полипептид. Он является обратимым ингибитором тромбина. Исследования, проведенные на добровольцах, показали, что вещество хорошо переносится пациентами, а регулировка его доз может увеличить или уменьшить антикоагулянтное действие.

Препарат вводится внутривенно. Длительность его действия составляет 1 час. Несмотря на то, что вещество ингибирует выработку тромбина, ответственного за свертываемость крови, увеличения кровотечения после применения не отмечались.

У пациентов со стенокардией препарат позволяет снизить уровень фибринопептида и устранить болевые ощущения. Однако в 23% случаев у больных возникал повторный приступ стенокардии, который связывают с применением высоких доз агратробана.

При инфаркте миокарда аргатробан показал лучшие результаты, чем гепарин. В то время как гепарин вызывает кровотечения тяжелого характера у каждого 10-го пациента, низкие дозы рассматриваемого вещества приводят к тому же лишь в 2,6% случаев, то есть практически в 4 раза реже.

Данное вещество обычно применяют в качестве вспомогательного при лечении гепарином. Это позволяет уменьшить дозу последнего и снизить вероятность опасных кровотечений.

Антикоагулянтные препараты должны подбираться на основе состояния пациента, с учетом возможных осложнений и побочных эффектов. Ингибитор тромбина нового поколения рекомендуется использовать в тех случаях, когда велика вероятность снижения эффективность гепарина, а также, если пациент находится в особо тяжелом состоянии.

При терапии также должна учитываться вероятность ретромбоза. Если она превышает определенную норму, врачи обязательно должны перейти на прямые антикоагулянты.

Применение прямых ингибиторов тромбина постепенно увеличивается. Они будут все больше вводиться в эксплуатацию, а по мере этого будет снижаться цена медикаментов.

Источник: https://rg-mechanic.ru/krov/ingibitory-trombina

МедВрачеватель
Добавить комментарий